外周給入內毒素能誘導腦介導的反應，包括激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）和體溫調節的變化。對體溫調節的作用是綜合性的，包括巨噬細胞依賴的高熱反應和低熱反應。給入小劑量內毒素能激活外周血巨噬細胞產生IL-1β，后者進入循環中作為激素信號。IL-1通過中間隆突的有孔的內皮細胞刺激促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）從CRH神經終端釋放；IL-1還能激活腦內皮細胞產生并釋放IL-1、IL-6和前列腺素等，這些物質通過旁分泌作用可影響神經元（如CRH神經元）或作用于小神經膠質細胞，表現為IL-1誘導的IL-1產生并放大和延長細胞內的IL-1信號。

相反﹐給入大劑量內毒素可能直接刺激內皮細胞產生IL-1、IL-6和前列腺素E2（PGE2），從而以巨噬細胞依賴方式激活HPA軸。Ma等發現，外周血給予大鼠內毒素后15min即可發現腦細胞外液中IL-1β濃度增加，30min后從HPA軸釋放的激素增加。可見，下丘腦細胞外液中IL-1β濃度的改變早于HPA軸的激活。

但關于內毒素和IL-1能激活HPA 軸以及腦去-甲-腎-上-腺-素和蚓噪胺的代謝的觀點仍存在爭議。Dunn等研究鼠IL-1受體拮抗劑對IL-1和內毒素誘導的HPA 軸的激活和腦生物源胺的作用后認為，IL-1對腹膜內注入內毒素后的HPA軸或神經化學反應無調節作用，而中樞神經系統中的IL-1對腹膜內注入IL-1有反應，但對腹膜內注入內毒素或靜脈內注入IL-1無反應。Lenczowski等研究發現，腹膜內注入內毒素或IL-1β能激活HPA軸，但HPA軸對這些刺激的反應存在個體差異。血漿中IL-6的量是決定HPA軸對腹膜內注入內毒素及IL-1β的反應存在個體差異的主要因素。IL-6可能協助迷走神經傳入神經信號的產生或增強迷走神經信號傳入下一級腦干核。Wang 等認為，IL-6與內毒素和IL-1引起的刺激HPA軸的后期反應有關。

另外，Shanks等發現HPA軸對內毒素的反應在哺乳期被減弱。Uribe等認為，NO是一種在腦組織中產生的不穩定氣體，并參與控制HPA軸的活性。NO合成酶Ⅰ是腦中合成NO的酶之一，注入內毒素后其作用被增強，但這種改變比內毒素誘導的ACTH的釋放要遲。內毒素誘導的HPA軸的激活與側腦室NO系統的激活有關，并且NO刺激HPA軸對免疫刺激具有調節作用。