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藥物分子定位遞送多模式成像精準示蹤研究
 

　　癌癥是威脅人類生命與健康的重大疾病，藥物治療(化療)是治療癌癥的有效手段之一。為進一步提高療效、降低毒副作用，抗癌藥物的定位遞送和精確釋放成為抗癌藥物研發的重要內容。然而，如何實時在線精準示蹤抗癌藥物的遞送過程、靶向釋藥過程以及生物分布與代謝是迫切需要分析科學解決的難點和核心問題。質譜成像技術是基于質譜發展起來的用于樣本定性和定量檢測的新型分子成像技術，其通過掃描樣本，可高靈敏、高分辨地獲得待測樣本中目標分子的精準時空分布，為藥物的遞送過程、靶向釋藥過程以及生物分布提供重要信息。本研究工作利用熒光成像和質譜成像相結合的多模式成像分析技術成功實現了實時精準示蹤靶向結直腸的新型前藥定位遞送、釋放、分布與代謝的全過程，見圖1。
 

　　圖1 利用多模式成像技術實現靶向結直腸的新型前藥實時精準示蹤
 

　　1．新型的偶氮基前藥AP-N=N-Cy的構建
 

　　本研究工作設計合成了一種新型的偶氮基前藥AP-N=N-Cy，該偶氮基前藥由前體藥物分子(AP)通過多功能的偶氮苯基團與近紅外熒光團(Cy)相連接而成。研究結果表明：該偶氮基前藥不僅可作為對偶氮還原酶響應的近紅外探針以實時示蹤藥物遞送過程，而且還可作為抗癌藥物分子(AdP)的遞送平臺。在偶氮還原酶存在的情況下，AP-N=N-Cy中的多功能偶氮苯基會發生斷裂進而釋放AdP和Cy，其偶氮苯基團充當了開啟Cy熒光的開關，它的引入使得該偶氮基前藥具有了*的熒光開-關特性(圖2)。
 

　　基于偶氮還原酶會特異性地在結腸中分泌，該偶氮基前藥實現了在結腸中特異性的定位遞送與靶向釋放。該偶氮基前藥可以口服，并且在到達結腸前具有高穩定性和低毒性。鑒于抗癌藥物分子釋放與熒光開啟過程的同步性，可利用熒光成像和質譜成像相結合的多模式成像技術對抗癌藥物分子在體外、離體和體內的遞送進行精確示蹤。
 

　　圖2 偶氮基前藥AP-N=N-Cy的構建和釋藥機理
 

　　2. iMScope TRIO 成像質譜顯微鏡測試條件
 

　　取健康昆明雄性小鼠，隨機分為兩組并禁食12小時，分別用前藥AP-N=N-Cy(0.1 mL，2 mg / kg)和PBS(0.1 mL)進行灌胃，在灌胃12小時后處死、解剖，取胃、小腸、盲腸、結直腸、腎臟、心臟、肺、肝和脾臟組織并進行冷凍切片，切片厚度為15 μm。將所得組織切片放置在ITO導電載玻片上(100Ω/ m2，日本大阪松浪玻璃)。使用基質噴涂儀iMLayer(Shimadzu，Kyoto，日本)將基質α-氰基-4-羥基肉桂酸升華于組織切片表面后，使用成像質譜顯微鏡iMScope TRIO(Shimadzu，Kyoto，日本)對上述組織切片進行成像分析。質譜條件如下：正離子模式，采集范圍m/z 150-500；激光直徑10 μm；步長40μm；激光強度35。
 

　　3. 基于iMScope TRIO 成像質譜顯微鏡的組織成像研究
 

　　利用iMScope TRIO成像質譜顯微鏡在分子水平上對AdP和Cy在不同組織中的生物分布進行精確分析。如圖3所示，僅在前藥AP-N=N-Cy灌胃的小鼠盲、結腸部位檢測到AdP(MS / MS片段，m/z 476.16)和Cy(MS / MS片段，m/z 369.17)的特征信號，而給藥組小鼠其余器官，包括胃、小腸、腎臟、心臟、肺、肝和脾臟等中并未能檢測出藥物分子AdP的分布，表明前藥AP-N=N-Cy僅在小鼠結直腸中釋放活性藥物AdP和探針分子，且Cy和AdP在分子水平上顯示出優異的同步性，使得探針分子Cy的信號可以有效地代表藥物分子AdP的組織分布。
 

　　圖3 前藥AP-N=N-Cy灌胃12 h后在小鼠組織中的質譜成像分析圖  a)盲腸  b) 結腸  c) 其余器官(疊加圖)
 

　　本文相關內容由中國科學院蘭州化學物理研究所趙曉博博士生提供，詳細研究內容已正式發表于Analytical Chemistry, 2020, 92: 9039-9047。
 

　　文獻題目
 

　　《Precisely Traceable Drug Delivery of Azoreductase-Responsive Prodrug for Colon Targeting via Multimodal Imaging》
 

　　使用儀器
 

　　島津iMScope TRIO
 

　　作者
 

　　Xiao-bo Zhao,1,2 Wei Ha,1 Kun Gao,3 Yan-ping Shi1*
 

　　1、CAS Key Laboratory of Chemistry of Northwestern Plant Resources, Lanzhou Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences (CAS), Lanzhou 730000, People’s Republic of China
 

　　2、University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, People’s Republic of China
 

　　3、College of Chemistry and Chemical Engineering, Lanzhou University, Lanzhou 730000, People’s Republic of China